Il 5 marzo 2025, Ascentage Pharma ha annunciato che il suo farmaco, olverembatinib, ha ottenuto la designazione di Breakthrough Therapy (BTD, Breakthrough Therapy Designation) dal Centro per la Valutazione dei Farmaci (CDE) dell'Amministrazione Nazionale dei Prodotti Medici (NMPA) cinese, per la combinazione con la chemioterapia a bassa intensità nel trattamento di prima linea di pazienti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) di nuova diagnosi.
Questo rappresenta il terzo BTD concesso a olverembatinib in Cina, dopo il primo BTD concesso a marzo 2021 per il trattamento di pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica (LMC-CP) resistenti e/o intolleranti agli inibitori della tirosin chinasi (TKI) di prima e seconda generazione; e il secondo BTD concesso a giugno 2023 per il trattamento di pazienti con tumore stromale gastrointestinale (GIST) con deficit di succinato deidrogenasi (SDH) che avevano ricevuto un trattamento di prima linea.
Annunciato al 66° Meeting annuale dell'American Society of Hematology (ASH) Sicurezza ed efficacia di olverembatinib (HQP1351) in combinazione con lisaftoclax (APG-2575) in bambini e adolescenti con leucemia linfoblastica acuta recidivante/refrattaria con cromosoma Philadelphia positivo (R/R Ph ALL): primo rapporto da uno studio di fase 1.
Olverembatinib, un nuovo TKI di terza generazione, è ben tollerato ed esercita una forte e duratura attività antileucemica in pazienti con LMC in fase cronica pesantemente pretrattata, con o senza mutazione T315I. Lisaftoclax, un nuovo inibitore di BCL-2, ha dimostrato benefici antitumorali clinici in pazienti con multiple neoplasie ematologiche. Attualmente non sono disponibili opzioni terapeutiche efficaci per i pazienti pediatrici con LLA Ph+ recidivante/refrattaria. Questo studio è stato progettato per esplorare la sicurezza, l'efficacia e il profilo farmacocinetico (PK) di olverembatinib da solo o in combinazione con lisaftoclax in bambini e adolescenti con LLA Ph+ recidivante/refrattaria.
Si è trattato di uno studio di fase 1b in aperto (NCT05495035) che ha arruolato bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni con leucemia linfoblastica acuta Ph recidivante/refrattaria (R/R Ph ALL) resistente o intollerante ad almeno un inibitore della tirosin chinasi (TKI) (l'uso precedente di TKI non è stato considerato se i pazienti presentavano la mutazione T315I). I pazienti dovevano avere un punteggio adeguato di performance status secondo la scala di Karnofsky/Lansky e una funzionalità d'organo sufficiente. Sono stati esclusi i pazienti con disturbi sintomatici del sistema nervoso centrale o sanguinamenti significativi non correlati alla Ph ALL. Olverembatinib è stato somministrato per via orale alla dose equivalente per adulti (AED) di 40 mg a giorni alterni per 2 settimane (giorni [D] 1-14), seguito dalla stessa dose di olverembatinib in combinazione con lisaftoclax alla dose assegnata di 200/400/600 mg (AED) al giorno (QD) dal giorno 13 al giorno 42 (è stato necessario un aumento graduale della dose di 3 giorni dal giorno 13 al giorno 15). Desametasone 6 mg/m++ 2/giorno è stato somministrato per via orale QD dal giorno 15 al giorno 42. Gli endpoint primari includevano valutazioni di sicurezza, tasso di risposta complessiva (ORR), tasso di negatività della malattia residua misurabile (MRD) e caratteristiche farmacocinetiche di olverembatinib da solo/in combinazione con lisaftoclax.
Da settembre 2022 a giugno 2024, sono stati arruolati un totale di 10 pazienti. L'età mediana (intervallo) era di 13,0 (11-15) anni e 6 pazienti erano maschi. Il peso corporeo mediano (intervallo) era di 49,85 (35,9-86,0) kg. Nove (90,0%) pazienti esprimevano il trascritto p190 e 1 paziente (10,0%) esprimeva il trascritto p210. Tre pazienti presentavano mutazioni BCR-ABL1 [2, T315I; 1, F317L (c.951C>A)] al basale. Dopo che 1 paziente ha interrotto lo studio a causa di una crisi epilettica al giorno 1 del ciclo 1 (C1D1), 9 pazienti idonei sono stati inclusi nel modello di escalation della dose 3+3 (n = 6, recidivante/refrattario; n = 3, intolleranti): 3 pazienti in ciascun braccio (A, B e C) ai livelli di dose di lisaftoclax assegnati rispettivamente di 200, 400 e 600 mg (AED). Questi pazienti hanno completato 42 giorni di trattamento e sono stati valutati per gli endpoint primari. Sei dei 10 pazienti hanno manifestato eventi avversi ematologici emergenti dal trattamento di grado ≥ 3, tra cui anemia (3/10), neutropenia (7/10) e trombocitopenia (3/10); 1 paziente ha avuto un aumento dell'alanina aminotransferasi di grado 3 che ha portato all'interruzione del trattamento e 1 paziente ha avuto una crisi epilettica al C1D1 (che ha interrotto lo studio). Tra i 6 pazienti valutabili per le risposte morfologiche, i tassi di ORR (remissione completa [CR] + CR con recupero incompleto della conta ematica), di risposta parziale e di nessuna risposta sono stati, rispettivamente, 2 (33,3%), 2 (33,3%) e 2 (33,3%) al termine della monoterapia con olverembatinib (EOM) e 5 (83,3%), 0 e 1 (16,7%) al termine del ciclo di combinazione di olverembatinib e lisaftoclax (EOC). Cinque dei 7 pazienti valutabili hanno raggiunto la negatività della MRD, di cui 1 all'EOM e 4 all'EOC. Le analisi farmacocinetiche preliminari hanno rivelato caratteristiche farmacocinetiche simili ed esposizione comparabile tra le popolazioni pediatriche e adulte per olverembatinib e lisaftoclax. Non si è verificato alcun accumulo significativo dopo dosi multiple e non sono state osservate interazioni farmacologiche tra olverembatinib e lisaftoclax.
Questi dati preliminari hanno dimostrato che olverembatinib in combinazione con lisaftoclax sembra essere un regime terapeutico sicuro ed efficace nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta Ph recidivante/refrattaria. Questo regime ha portato a tassi di remissione completa promettenti senza chemioterapia intensiva o immunoterapia. Lo studio è attualmente in fase di espansione della dose.
Attualmente, in Cina sono ancora in corso numerose sperimentazioni cliniche su nuove tecnologie antitumorali alla ricerca di pazienti. Per consulenze su nuovi farmaci e tecnologie, è possibile contattare il Dipartimento Internazionale dell'Ospedale Oncologico della Regione Sud di Pechino.
Numero di telefono: 4008803716
Email：myimmnet@163.com
Riferimenti
1.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
2.发现和开发一流的小分子癌症疗法的领导者 - (ascentage.com)
Data di pubblicazione: 12 marzo 2025