Un professore universitario russo di circa settant'anni è affetto da mieloma multiplo in stadio avanzato. Dopo essersi sottoposto a numerosi trattamenti e a due trapianti autologhi, ha appreso dell'innovativa terapia antitumorale CAR-T disponibile in Cina e si è recato nel Paese per sottoporsi al trattamento. Dopo soli 13 giorni di reinfusione, è stato dimesso senza problemi. Nell'ultimo controllo, i risultati degli esami hanno confermato una remissione completa (CR).
La terapia CAR-T, o terapia con cellule T con recettore chimerico per l'antigene (CAR-T), rappresenta una svolta fondamentale nell'immunoterapia cellulare personalizzata per il cancro. Il processo prevede la raccolta delle cellule T del paziente, dopodiché vengono apportate modifiche genetiche in vitro alle cellule T per potenziarne la capacità di riconoscere specificamente le cellule tumorali. Queste cellule T modificate (ovvero le cellule CAR-T) vengono poi reinfuse nel paziente.
KQ-2003 è un prodotto per la terapia con cellule T CAR a doppio bersaglio BCMA/CD19, che utilizza la più recente struttura CAR parallela per migliorare l'attività e la persistenza cellulare, e la struttura a doppio CAR riduce l'elusione antigenica tipica della terapia a bersaglio singolo.
Uno studio prospettico avviato da ricercatori (NCT04714827) condotto in Cina si propone di valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia preliminare delle cellule CAR-T KQ-2003 in pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante/refrattario (RRMM), in particolare in quelli con malattia extramidollare (EMD).
Metodo
Questo studio prospettico, multicentrico, in aperto, con incremento graduale della dose, ha arruolato pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario (RRMM) con almeno una precedente linea di terapia, inclusi inibitori del proteasoma (PI), farmaci immunomodulatori (IMiD) e/o anti-CD38. I pazienti hanno ricevuto linfodeplezione con fludarabina (30 mg/m2/giorno) e ciclofosfamide (300 mg/m2/giorno) nei giorni da -5 a -3, e successivamente una singola infusione endovenosa di cellule CAR-T KQ-2003 (giorno 0) in tre livelli di dose (DL) basati su un disegno standard 3+3: DL1, DL2 o DL3 (1,0, 2,0 o 3,0 × 10⁶ cellule CAR+/kg). L'obiettivo era valutare la sicurezza, la tollerabilità, l'efficacia preliminare e le caratteristiche farmacocinetiche/farmacodinamiche (PK/PD), nonché determinare la dose massima tollerata (MTD) e la tossicità dose-limitante (DLT). La risposta ematologica è stata valutata secondo i criteri IMWG e la malattia minima residua (MMR) mediante citometria a flusso di nuova generazione (NGF). La MMR è stata valutata secondo i criteri di risposta PET del Proposal Refinement.
Risultati
Al cutoff clinico del 25 luglio 2024, 23 pazienti (52,2% maschi; età mediana 64 anni (range 52-77)) con mieloma multiplo recidivato/refrattario (RRMM) hanno ricevuto KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 e 9 DL3). La durata mediana del follow-up è stata di 13,7 mesi (range 2,1-35,2). I pazienti avevano ricevuto una mediana di 5 linee di terapia precedenti (range 2-11). Il 91,3% (21/23) era triplo-refrattario e il 26,1% (6/23) penta-refrattario. Il 65,2% (15/23) presentava un profilo citogenetico ad alto/altissimo rischio.
Il 60,9% (14/23) dei pazienti presentava EMD al basale, inclusi 7 casi extramidollari extraossei (EM-E), 5 casi extramidollari correlati all'osso (EM-B) e 2 pazienti con entrambi i tipi.
Nel gruppo EMD, 5 pazienti (5/14, 35,7%) non presentavano indicatori ematologici misurabili e la risposta è stata valutata mediante PET-CT.
Il tasso di risposta ematologica complessiva (ORR) è stato del 100,0% (18/18), con un tasso di sCR/CR dell'88,9% (16/18) e un tasso di VGPR dell'11,1% (2/18). Il tempo mediano alla prima risposta è stato di 1,2 mesi (N=18, intervallo 0,6–3,1; 22,2% ≤1,0 mesi) e il tempo mediano a CR/sCR è stato di 2,7 mesi (N=16, intervallo 0,6–9,1; 50,0% ≤3,0 mesi). Dei 19 pazienti valutabili per MRD, il 100% era MRD-negativo (10-5) e il tasso di MRD-negativo a 6 e 12 mesi era rispettivamente dell'80,0% (8/10) e del 100,0% (3/3).
Il tasso di risposta obiettiva (ORR) alla PET nei pazienti con EMD è stato dell'85,7% (12/14), di cui il 64,3% (9/14) ha mostrato una risposta metabolica completa (CMR), il 21,4% (3/14) una risposta metabolica parziale (PMR) e il 14,3% (2/14) una malattia metabolica stabile (SMD). Il 64,3% (9/14) e il 50,0% (7/14) dei pazienti con EMD hanno mostrato rispettivamente una riduzione > 50% e > 75% delle dimensioni dei plasmocitomi dei tessuti molli. Nei 5 pazienti con EMD senza indicatori ematologici misurabili, l'ORR alla PET è stato dell'80% (4/5) (2 CMR, 2 PMR e 1 SMD).
La durata mediana della risposta (DOR) non è stata raggiunta (NR). I tassi di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e di sopravvivenza globale (OS) a 6 mesi sono stati rispettivamente dell'86,5% (73,4–100) e dell'86,2% (72,8–100), mentre i tassi di PFS e OS a 12 mesi sono stati rispettivamente del 75,3% (58,4–97,0) e dell'86,2% (72,8–100). La PFS e l'OS mediane non sono state raggiunte (NR).
Si sono verificati complessivamente 4 decessi, di cui 2 tra i partecipanti allo studio e valutati come correlati alla terapia (entrambi per polmonite grave), e 2 per malattia di Parkinson.
La CRS e l'ICANS sono state osservate rispettivamente in 21/23 (91,3%, grado 3/4 4,3%) e 5/23 (21,7%, grado 3/4 8,7%). Il tempo mediano all'insorgenza della CRS è stato di 5 giorni (intervallo 1-9) con una durata mediana di 4 giorni (intervallo 1-15). Il tempo mediano all'insorgenza dell'ICANS è stato di 10 giorni (intervallo 8-23) con una durata mediana di 3 giorni (intervallo 1-9). Non sono state osservate DLT.
Il numero di copie (VCN) delle cellule T CAR+ KQ-2003 ha mostrato un Tmax mediano di 14,0, 11,5 e 9,0 giorni rispettivamente in DL1, DL2 e DL3. Il Cmax mediano era di 140,6, 168,2 e 83,9 copie/µg di DNA con una lunga durata di persistenza. Tra i pazienti con follow-up di 6 e 12 mesi, il 66,7% (10/15) e il 62,5% (5/8) presentavano cellule T CAR+ rilevabili nel sangue periferico.
Conclusioni
La terapia CAR-T KQ-2003, mirata a doppio bersaglio BCMA/CD19, ha mostrato una risposta precoce, profonda e duratura nel mieloma multiplo recidivante/refrattario (RRMM) con un profilo di sicurezza accettabile. Ancora più importante, ha dimostrato una promettente efficacia nei pazienti affetti da mieloma multiplo, inclusa la forma clinicamente intrattabile, il che merita ulteriori indagini.
Attualmente, in Cina sono in corso numerosi altri studi clinici sulla terapia CAR-T, e si cercano pazienti. Per consulenze su nuovi farmaci e tecnologie, è possibile contattare il Dipartimento Internazionale dell'Ospedale Oncologico della Regione Sud di Pechino.
Numero di telefono: 4008803716
E-mail:myimmnet@163.com
Riferimenti
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Data di pubblicazione: 26 novembre 2024