Il 24 aprile 2025, GenFleet Therapeutics ha annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato la domanda di autorizzazione per la sperimentazione clinica (IND) di GFH375/VS-7375, un inibitore orale di KRAS G12D (ON/OFF), per il trattamento di pazienti con tumori solidi in stadio avanzato portatori della mutazione KRAS G12D. Lo studio dovrebbe essere avviato dal partner di GenFleet, Verastem Oncology, negli Stati Uniti intorno alla metà del 2025. Il primo studio sull'uomo di GFH375, avviato da GenFleet in Cina, è giunto alla fase II e i dati preliminari di efficacia e sicurezza di questo studio sono stati selezionati per la presentazione orale rapida al prossimo congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) del 2025.
Le proteine RAS, nella loro forma attiva legata al GTP o inattiva legata al GDP, sono interruttori molecolari binari che controllano le risposte cellulari nelle vie di segnalazione, tra cui RAS-RAF-MEK-ERK e PI3K/AKT/mTOR. Tre geni RAS codificano per isoforme proteiche, ovvero Kirsten Ras (KRAS), Harvey Ras (HRAS) e Neuroblastoma Ras (NRAS), e KRAS è l'oncogene più frequentemente mutato nell'uomo. Tra le mutazioni di KRAS, G12D, G12V e G12C rappresentano i tre alleli mutati più frequentemente. La mutazione KRAS G12D si riscontra comunemente nell'adenocarcinoma duttale pancreatico, nel carcinoma del colon-retto e nell'adenocarcinoma polmonare.
Un'ampia percentuale di pazienti portatori della mutazione KRAS G12D non presenta anamnesi di fumo e mostra una scarsa risposta agli inibitori di PD-1. Gli inibitori selettivi della mutazione G12D promettono di apportare benefici a un'ampia fetta di pazienti con adenocarcinoma pancreatico (PDAC) guidato da KRAS, poiché le alterazioni KRAS G12D rappresentano la modificazione somatica più frequente nei pazienti con PDAC (circa il 40%), che presentano una sopravvivenza complessiva a 5 anni inferiore al 10%.
GFH375 è un inibitore orale, potente e altamente selettivo, a piccole molecole, del KRAS G12D (ON/OFF), progettato per colpire lo scambio GTP/GDP, interrompendo così l'attivazione delle vie di segnalazione a valle e inibendo efficacemente la proliferazione delle cellule tumorali. Studi preclinici hanno dimostrato un'inibizione dose-dipendente in modelli portatori della mutazione KRAS G12D; GFH375 ha inoltre dimostrato un basso rischio di effetti fuori bersaglio nei test di selettività chinasica e di sicurezza.
Attualmente, in Cina sono ancora in corso numerose sperimentazioni cliniche su nuove tecnologie antitumorali alla ricerca di pazienti. Per consulenze su nuovi farmaci e tecnologie, è possibile contattare il Dipartimento Internazionale dell'Ospedale Oncologico della Regione Sud di Pechino.
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Data di pubblicazione: 25 aprile 2025